Wrocławski klasztor szpitalników działał w tym miejscu do kasaty przez króla pruskiego Fryderyka Wilhelma III w 1811 roku. Następnie kompleks poklasztorny przejął Uniwersytet Wrocławski, który ulokował tu Gimnazjum wraz z internatem. Po 1945 roku w zespole tym ulokowano Ossolineum, które działa tu od tego czasu nieprzerwanie. Istniejące współcześnie budynki pochodzą z lat 1690-1710.

Szpitalników do Wrocławia sprowadziła księżna śląska Anna nie później niż w 1248 roku. W 1253 roku wystawiono akt fundacyjny dla miejscowej wspólnoty zakonnej. Przejęli oni także przyległy kościół św. Macieja. Do zadań zakonu, oprócz zadań religijnych należało także prowadzenie szpitala nie tylko dla chorych, ale także ubogich i bezdomnych. Po powstaniu akademii jezuickiej we Wrocławiu, szpitalnicy utworzyli w klasztorze internat dla ubogich uczniów i studentów tej uczelni, a w II połowie XVIII wieku w murach klasztoru działała świecka szkoła rysunkowa. Po sekularyzacji do byłego klasztoru przeniesiono gimnazjum katolickie. Funkcjonowało ono do II wojny światowej, ucząc jednorazowo ponad 500 uczniów. Po 1945 roku w zespole tym ulokowano Ossolineum.

Średniowieczne budynki klasztoru nie zachował się, gdyż na przełomie XVII i XVIII wieku zastąpiono je barokowymi. W okresie 1910-1911 miała miejsce przebudowa zabudowań klasztornych i rozebranie części z nich. Po II wojnie światowej dokonano napraw po zniszczeniach wojennych. W latach 90. XX w. i w pierwszej dekadzie XXI wieku przeprowadzono duży remont i odnowę kompleksu klasztornego, obejmujący również odbudowę zniszczonej w trakcie wojny kopuły.

W 1949 roku kompleks wpisano do rejestru zabytków.